双抗的技术简介

从药物相关特性及生产角度来看，对双抗药物分子结构的理解十分重要。双抗药物的结构设计与药物渗透性、半衰期、稳定性、免疫原性等特性存在密切关系。IgG样双抗在结构上和IgG单抗类似，生产工艺及半衰期等与经典的单抗药物类似，但由于分子量大、组织穿透能力弱等问题，更灵活设计的非IgG样双抗片段化抗体也被开发出来。

双抗开发的难点在于完成重链与重链，重链与轻链的准确组装。在宿主细胞与编码两条不同重链和两条不同轻链的质粒共转染时，可以产生10种不同的分子结构，其中目标双抗的占比仅为12.5%。

图1 ：双抗开发难点在于提升目标双抗的占比

IgG样双抗设计主要围绕解决不同重链之间的错配、重链和轻链之间错配的问题，主要技术包括Knob in Hole、Cross Mab和Two in ONE、DVD-Ig等。非IgG样双特异性抗体具有低免疫原性、易于生产、高渗透性等优点，但缺少Fc介导的效应功能并且半衰期较短，主要包括BiTE抗体、串联双抗体、双重亲和力定向蛋白、纳米抗体等形式。IgG样双抗和非IgG样双抗片段化抗体在药物特性及开发过程中的优劣总结如下。

图2：不同抗体形式的优劣势及研发中工艺开发重点及难点

目前上市的双抗及平台使用如下，涉及TrioMab、BiTE、Crossmab、Knock-Into-Hole（KiH）、DuoBody、Tetrabody 等平台。

含有Fc区的IgG样双抗可进一步分为不对称或对称抗体。大多数IgG样双抗为不对称双抗，对应的技术平台也较多，包括KiH、CrossMAb、ART-Ig、DuoBody、Seed、Triomab quadroma等，而IgG样对称性双抗平台则包括DVD-Ig、DAF等。

双抗平台由最初的异源结合技术，发展到抗体融合蛋白相关技术，促使双抗结构由异源非对称性双抗扩展至对称性同源二聚体及融合蛋白的灵活设计。

图3：IgG 样双抗的开发平台

文章来源：药问窗

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